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覆盆子化学成分、药理作用与临床运用研究进展

更新时间:2024年02月08日阅读:1432次 下载:613次 下载 手机版

作者: 潘萍 1 陈梦婷 1 李翱翔 2 陈宏降 1 罗益远 1

作者单位: 1. 浙江药科职业大学中药学院(浙江宁波 315500) 2. 浙江中医药大学药学院(杭州 310053)

关键词: 覆盆子 化学成分 药理作用 临床研究

DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202211657

基金项目: 浙江医药高等专科学校课题(ZJCSR2020004);浙江药科职业大学校级重点课题(2022128)

引用格式: 潘  萍,陈梦婷,李翱翔,陈宏降,罗益远.覆盆子化学成分、药理作用与临床运用研究进展[J]. 中国药师,2024, 27(1):155-170.DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202211657.

PAN Ping, CHEN Mengting, LI Aoxiang, CHEN Hongjang, LUO Yiyuan.Research progress on chemical constituents, pharmacological action and clinical application of Rubi fructus[J].Zhongguo Yaoshi Zazhi,2024, 27(1):155-170.DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202211657.[Article in Chinese]

摘要| Abstract

本覆盆子主要含有黄酮类、香豆素类、酚酸类、多糖类、生物碱类和微量元素等成分,具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老和抗炎等多种活性,广泛应用于医药、食品、保健食品等领域。本文通过查阅文献,系统整理归纳了覆盆子的化学成分、药理作用及临床应用,以期为覆盆子的资源可持续开发和合理使用提供理论指导。

全文| Full-text

覆盆子为蔷薇科植物华东(掌叶)覆盆子Rubus chingii Hu的干燥果实,为浙江特色中药资源,具有益肾固精缩尿、养肝明目的功效[1],是多种中成药的主要原料。成熟果实酸甜可口,营养丰富可制作水果、酸奶、酿酒等,被视为第三代黄金水果,而干燥果实在我国已有悠久的药用历史,并具有多种药用价值。2015年被国家卫生健康卫生委员会列入药食同源食品,具有较高的营养价值和医疗保健作用,世界粮农组织将其推荐为世界第三代水果[2]。于2018年入选新“浙八味”培育品种,并成为《浙江省中药材保护和发展规划》中重点发展的药材品种。古时覆盆子的价值主要体现在药用上,这在我国成书最早的著名医学典籍《神农本草经》中有记载,“覆盆”二字便首见于此;《本草衍义》中则记录了覆盆子得名的原因:益肾脏,缩小便,服之当覆其溺器,如此取名也。其性味酸甘而化阴,从而养肝明目,入肾、膀胱经,可益肾固精缩尿。近年来有关药理实验证明,覆盆子具有抗诱变、改善学习记忆能力、延缓衰老、增强免疫等作用,具有极大的研究价值[3]。现将覆盆子的化学成分、药理作用与临床应用研究进展进行综述,以期为后续研究与开发提供参考。

1 化学成分

1.1 黄酮类

黄酮类化合物具有较强的抗氧化、抑菌、消除自由基抗过敏、抗肿瘤等生理活性,且毒性低。覆盆子的主要化学成分就是黄酮类化合物,既有游离黄酮苷元,也有结合型黄酮苷类。有研究从覆盆子中发现了20余种黄酮类物质,包括芦丁、槲皮素、山奈酚及其衍生物 [4-8]。师聪等 [9]测定出覆盆子总黄酮含量为0.61 mg/g。何建明等 [10]采用HPLC法测定不同产地覆盆子中黄酮类成分(异槲皮苷、山柰酚-3-O-β-D-芸香糖苷、椴树苷和山柰酚等),结果显示无论在东部产地还是中西部产区,纬度越高其总黄酮的含量均越大。主要黄酮类成分见表1,主要化学结构式见图1。

  • 表格1 覆盆子中黄酮类成分
    Table 1.Flavonoids of Rubi fructus

  • 图1 覆盆子中主要黄酮类成分结构式
    Figure 1.Chemical structures of main flavonoids of Rubi fructus

1.2 萜类

三萜类化合物是悬钩子属植物中的特征性成分,覆盆子中的萜类化合物具有抗氧化、 抗肿瘤、抑菌、抗癌等生理活性。覆盆子中的三萜类成分主要包括熊果烷型和齐墩果烷型,还含有少数的羽扇豆烷型。Zhang等[11]从覆盆子的乙酸乙酯萃取部位分离得到3个熊果烷型三萜化合物,分别是熊果酸、2-氧代坡模醇酸和2α,19α-二羟基-3-氧代-12-烯-28-油酸。郭启雷[6]用甲醇对覆盆子进一步萃取分离出齐墩果烷型三萜类化合物,主要包括齐墩果酸、2α-羟基齐墩果酸、山茱萸酸、丝胶酸以及2α,3α,19α-三羟基油酸-12-烯-28-油酸等化合物。王静宜等[7]首次从华东覆盆子中分离得到5种新的化合物,分别是1β,2α,19α-三羟基-3-羰基-12烯-乌苏烷-28-酸、3β,19α-二羟基-1-羰基-齐墩果烷-12-烯-28-酸、麦珠子酸、negundonorin A、5,6,7,4'-四羟基-黄酮醇。主要三萜类成分见表2,主要化学结构式见图2。

覆盆子中的二萜类化合物包括半日花烷(ent-labdane)型和贝壳杉烷(ent-kaurane)型两类。有学者从覆盆子叶中分离得到7个二萜糖苷:覆盆子苷F1~F7[14-15];从覆盆子中首次分离得到(16α)-16,17-二羟基-对映-贝壳烯烷-2-酮-17-O-β-D-葡萄糖苷和(16R)-16,17-二羟基-对映-贝壳烯烷-2-酮两个二萜类化合物 [16]。陈丽楠等[17]从覆盆子茎中分离得到17个化合物,其中3β-羟基-酚-18-O-β-D-葡萄糖是一个新的化合物,命名为覆盆子苷B。主要二萜类成分见表3,主要化学结构式见图3。

  • 表格2 覆盆子中三萜类成分
    Table 2.Triterpenoids of Rubi fructus

  • 图2 覆盆子中主要三萜类成分结构式
    Figure 2.Chemical structures of main triterpenoids of Rubi fructus

  • 表格3 覆盆子中二萜类成分
    Table 3.Diterpenoids of Rubi fructus

  • 图3 覆盆子中主要二萜类成分结构式
    Figure 3.Chemical structures of main diterpenoids of Rubi fructus

1.3 酚酸

覆盆子中酚酸类化合物广泛存在,对羟基苯甲酸和鞣花酸是该类化合物在本植物中比较常见的化合物。覆盆子中共发现51种有机酸,包括23种酚酸、16种脂肪酸、4种单宁和8种其他类型的酚酸[2],其中鞣花酸是《中国药典(2020年版)》的检测指标之一。覆盆子中酚酸类有莽草酸、对羟基间甲氧基苯甲酸、对羟基苯甲酸、鞣花酸、没食子酸,有机酸类包括硬脂酸、三十二烷酸、十六烷酸、十八烷酸等[20-21]。主要酚酸类成分见表4,主要化学结构式见图4。

  • 表格4 覆盆子中酚酸类成分
    Table 4.Phenolic acids of Rubi fructus

  • 图4 覆盆子中主要酚酸类成分结构式
    Figure 4.Chemical structures of main phenolic acids of Rubi fructus

1.4 生物碱类

覆盆子中生物碱较少,目前报道有8个,主要有喹啉、异喹啉和吲哚类生物碱[22],具体见表5,主要化学结构式见图5。

  • 表格5 覆盆子中生物碱类成分
    Table 5.Alkaloids of Rubi fructus

  • 图5 覆盆子中主要酚酸类成分结构式
    Figure 5.Chemical structures of main alkaloids of Rubi fructus

1.5 香豆素类

覆盆子中苯丙素类化合物并不是很常见,目前报道最多的是香豆素型。迄今发现的苯丙素类化合物包括七叶内酯、七叶内酯苷、欧前胡内酯、香豆酸二十六醇酯、覆盆子素以及1H-2-indenone,2,4,5,6,7,7α-hexahydro-3-(1-methylethyl)-7α-methyl等化合物。龚剑秋 [23]和游孟涛等[24]从覆盆子中分离得到覆盆子素B和覆盆子素A、山奈酚、槲皮素4种具有抗骨质疏松的活性物质,其中覆盆子素B是一个新的香豆素类化合物。覆盆子素结构较新颖,生物活性较高,具有较好的开发前景。主要香豆素类成分见表6,主要化学结构式见图6。

  • 表格6 覆盆子中香豆素类成分
    Table 6.Coumarins of Rubi fructus

  • 图6 覆盆子中主要香豆素类成分结构式
    Figure 6.Chemical structures of main coumarins of Rubi fructus

1.6 甾醇类

覆盆子中还含有甾醇类,如β-谷甾醇、胡萝卜苷、豆甾-4-烯-3β,6a-二醇、stigmast-5-en-3-ol,oleate等,主要香甾醇类成分见表7,主要化学结构式见图7。

  • 表格7 覆盆子中甾醇素类成分
    Table 7.Sterols of Rubi fructus

  • 图7 覆盆子中主要甾醇类成分结构式
    Figure 7.Chemical structures of main sterols of Rubi fructus

1.7 其他类

覆盆子还含有多糖,多糖既是覆盆子的重要药物活性成分,也是覆盆子在食品创新、发酵等领域的功能性成分。朱会霞[25]和Yu等[26]发现覆盆子多糖为杂多糖,主要由鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖、乳糖组成,覆盆子多糖含量约为2.40%~10.67%。各覆盆子多糖的单糖组分及比例因其产地不同也存在一定的差异。

此外,覆盆子中含有19种以上的微量元素,其中以铜、锌、铁、钴、锰含量较高。覆盆子果实、湿叶及干叶中均含16种氨基酸成分,每100  g覆盆子中含总氨基酸为6 937.5 mg,其中人体必需的氨基酸占总氨基酸的33.63%,其以谷氨酸、亮氨酸和天冬氨酸为主[27]。覆盆子中亦发现多种维生素,包括维生素C、维生素E和维生素A等,其中从覆盆子中提取得到的生育酚已被证实具有降血糖、抗炎症、抗氧化应激等功能[28-29]。

2 药理作用

2.1 补肾作用

游孟涛[30]发现覆盆子正丁醇提取物对氢化可的松诱导的肾阳虚起到有效的保护作用,能明显改善肾阳虚所致的小鼠体重下降、血清睾丸浓度降低以及睾丸的病理学改变。籍艳秋[31]通过对覆盆子的正丁醇萃取部位进行分类,并经化学结构鉴定,发现其活性成分为覆盆子素、葡萄糖苷、山奈酚和槲皮素。历代医学古籍中均记载覆盆子能补肾益精,《中国药典(2020年版)》[1]载其可益肾固精缩尿,说明覆盆子补肾作用明显,且被医家所认可。以覆盆子为主要成分的补肾填精方-五子衍宗丸在临床上应用广泛,现代亦有人饮用覆盆子酒来达到补肾壮阳的效果。

2.2 抗氧化

Zhang等[32]研究发现,质量浓度为1 mg/mL的覆盆子多糖对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基的清除率达63.0%,而其所展现出的生理活性可能与其含量及组成比例相关。牛付阁等[33]研究发现覆盆子糖蛋白粗提取物能够有效降低小鼠体内丙二醛的含量,提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性,说明覆盆子糖蛋白粗提取物具有抗氧化作用。刘明学等[34]研究发现在一定浓度下,覆盆子多糖对羟基自由基和超氧阴离子自由基的清除作用随覆盆子多糖浓度的增加而增强,说明覆盆子多糖一定浓度下呈线性相关的抗氧化作用。朱会霞[35]提取了覆盆子黄酮,测定了覆盆子黄酮对DPPH自由基的清除能力、对H2O2的清除率以及对花生油的抗氧化能力,得出覆盆子黄酮具有良好的抗氧化性,能够延缓油脂的氧化且延缓油脂氧化的能力强于2,6-二叔丁基对甲酚。

2.3 抗衰老和抗阿尔兹海默病

王亚萍[36]研究了覆盆子糖蛋白GP3在体外的抗衰老活性,发现覆盆子糖蛋白GP3能够明显增强小鼠肾组织中的Klotho基因表达量。亓婷婷 [37]通过注射D-半乳糖的方法建立衰老模型,发现覆盆子3号糖蛋白分子能通过改善TCMK-1细胞内超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、丙二醛的生理指标来达到抗衰老效果。此外,覆盆子中的异槲皮苷单体化合物能够抗阿尔兹海默症[38]。

2.4 保肝作用

刘刚等[39]提取SD雄性大鼠的肝微粒体和覆盆子鞣质,分别设置空白对照组、阳性对照组(苯巴比妥钠诱导)以及覆盆子鞣质低、中、高剂量组,测定各组细胞色素P450(CYP450)和细胞色素b5(CYPb5)的浓度,发现苯巴比妥钠可增加肝微粒体蛋白含量,覆盆子鞣质给药剂量和其对肝微粒体CYP450、CYPb5的抑制作用呈一定的量效关系。季宇彬等[40]通过研究发现覆盆子提取物能够有效抑制刀豆球蛋白A致急性肝损伤小鼠血清中的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶活性,提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性和谷胱甘肽含量并降低丙二醛含量,且覆盆子提取物在一定浓度范围内,浓度越高,保肝作用越强。Ke等[41]发现覆盆子多糖可通过抑制细胞活性氧的积累、降低线粒体膜电位、减弱谷胱甘肽的消耗来减轻氧化应激,从而对棕榈酸诱导的肝细胞脂毒性具有细胞保护作用。

2.5 降压、降脂和降糖

苏雪慧[42]研究了SD大鼠胸主动脉在不同实验条件下的血管张力,发现覆盆子乙醇提取物能够有效抑制苯肾上腺素诱导的血管收缩,而1H- [1,2,4]恶二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)能够阻断覆盆子乙醇提取物对大鼠胸主动脉血管舒张的诱导作用。樊柏林等[43]发现掌叶覆盆子叶中的茶多酚能够显著降低高血脂人群体内的甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。谢欣梅等[44]研究发现覆盆子酮能够降低糖尿病小鼠的空腹血糖,通过测定小鼠胰岛素敏感性指数、谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛,发现覆盆子酮能够使胰岛素敏感性指数和丙二醛含量提高,起到降低血糖的作用。

2.6 其他

覆盆子提取物对人肝癌SMMC-7721细胞有增殖抑制作用[45]。覆盆子黄酮具有较好的抑菌作用,盆子黄酮在pH为4~8时,抑菌活性较强,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌等有抑制生长作用[46]。体外及动物实验表明,覆盆子中的三萜类化合物对核因子κB具备较强的抑制活性,且覆盆子中的萜类物质对人肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌细胞均表现出良好的细胞毒性[47-48]。

3 临床应用

覆盆子在临床上可用于泌尿科疾病、妇产科疾病、皮肤科疾病、肿瘤科疾病等。目前,市场上含覆盆子的中成药制剂功效多以滋补肝肾、助孕为主。通过中国方剂数据库(http://cintmed.cintcm.com/cintmed/main.html)查询发现,含覆盆子的方剂有169条,处方有74条,主要以补益方为主。

3.1 泌尿系统疾病

3.1.1 男性不育症

周丰宝等[49]自拟覆盆子种子汤治疗男性不育症,药物组成:覆盆子、枸杞子、菟丝子、肉苁蓉、仙茅、淫羊藿、巴戟天、杜仲、白术、黄精、山药、甘草。69例对象经治疗后,治愈27例,显效22例,有效15例,无效5例,总有效率92.75%,配偶受孕率达到39.1%。

李立煌[50]在对男性不育症用药规律、证治规律研究的结果中,不育症类方中使用核心中药药物为枸杞子、菟丝子、淫羊藿、熟地黄、当归、覆盆子、山药、山茱萸、车前子、五味子、黄芪、柴胡等。

王勇[51]采用八仙种玉汤,由枸杞子、菟丝子、女贞子、覆盆子、五味子、车前子、熟地黄、黄精8味组成,随症加减治疗。120例患者随机分成2组,治疗组用本方,对照组应用三鞭振雄丹,有效率分别为93.33%和78.33%(P<0.05),提示治疗组效果较好。

李浩等[52]研究五子衍宗丸在治疗男性不育症的临床疗效时,治疗组使用中成药五子衍宗丸(枸杞子、炒菟丝子、覆盆子、醋五味子、盐车前子),对照组使用维生素C片和维生素E软胶囊,结果治疗后两组患者症状均有改善,治疗组患者总有效率为63.33%(显效10例,有效9例,无效11例),高于对照组的26.67%(显效3例,有效5例,无效22例),差异有统计学意义(P<0.05)。

3.1.2 蛋白尿

李伟明等[53]在张大宁治疗肾性蛋白尿用药规律分析中,将提取出120个处方进行药物频次统计,发现覆盆子的使用频次高达65,位列15。

吕翠岩等[54]在Ⅳ期糖尿病肾病(DN)蛋白尿的研究中,对照组仅采用DN饮食、控血糖血压,治疗组在对照组基础上口服参芪地黄汤化裁方,方药组成:党参、生黄芪、生地黄、山药、山萸肉、丹参、覆盆子、鬼箭羽、芡实、桂枝、酒大黄、川芎。治疗后,治疗组有效率为84.4%,对照组有效率为61.1%,治疗组有效率优于对照组(P <0.05)。1年后治疗组有2例进入慢性肾功能衰竭期,对照组有9例进入慢性肾功能衰竭期,提示参芪地黄汤化裁方可延缓Ⅳ期糖尿病肾病病情进展。

3.1.3 遗尿

何少增[55]采用鸡蛋覆盆子散治疗遗尿症22例,结果有效率95%。郭奇裕[56]采用三子止遗汤(韭菜子、覆盆子、菟丝子等),随症加减,治疗遗尿症,疗效佳。

3.2 妇科疾病

3.2.1 多囊卵巢综合征

曲彬彬[57]在多囊卵巢综合征治疗中,采用补肾化瘀方:菟丝子、覆盆子、枸杞子、补骨脂、生熟地、香附、郁金、丹参、茺蔚子,治疗后的总有效率为90.0%。

3.2.2 卵巢早衰及卵巢储备功能低下

刘红根等[58]治疗卵巢早衰所致不孕症患者多从厥阴论治,自拟厥阴育嗣方:覆盆子、紫石英、生地黄、当归、川芎、肉苁蓉、鹿角胶、紫河车、人参、干姜、炙甘草、水蛭、桂枝。其中覆盆子、紫石英为君。

金红花等[59]在卵巢储备功能低下引发的月经过少、月经后期、闭经、不孕,排除内外生殖器官的器质性病变及全身性疾病治疗中,使用益精补血汤处方,临床观察总治愈率为61.8%,总有效率为80.0%,妊娠率为33.3%。

杨蓉等[60]临床治疗注重肾阴肾阳并补,养血调经,选用川芎、续断、白芍、鹿角霜﹑覆盆子、山药、香附、茜草、枸杞子、菟丝子、鸡血藤;白术、茯苓、茺蔚子;炙甘草、紫河车。典型案例患者按原方随证加减治疗3个月,月事能按月而行,3个月后复测性激素,继续治疗3个月后,自然怀孕,三维超声检查,胎儿一切正常。

3.2.3 黄体功能不健性不孕

妇女黄体功能不健是导致不孕症的常见病因之一,毕焕英[61]补肾养肝方:菟丝子、覆盆子、枸杞子、山药、山萸肉、女贞子、熟地、当归、炙首乌、炒白芍、陈皮、砂仁,每天1剂,连服6 d,治疗组总有效率为83.33%,对照组总有效率为81.25%。

3.2.4 白带异常

秦正光等[62]对妇炎消糖浆(古方完带汤)进行临床观察,成分:党参、苡仁、覆盆子、白芍、白术、车前仁、柴胡、陈皮、甘草,制成糖浆剂。临床观察188例妇科白带病患者,显效108例,有效75例,无效5例。

3.2.5 安胎

《妇人大全良方》中养真丸(鹿茸、当归、菟丝子、覆盆子、五味子、熟地黄等)治疗妇人血虚气惫,久不妊娠,《普济方》中育胎饮子(覆盆子、阿胶、当归、人参等)均以方中覆盆子滋养肾阴,补肾益气,补肾固冲汤(菟丝子、覆盆子、杜仲、续断、桑寄生、熟地黄、白芍,阿胶、党参、陈皮,甘草)补气健脾,益肾安胎,选覆盆子以补脾肾之阴,治疗习惯性流产[63]。

3.3 皮肤科疾病

高平义等[64]采用黄连、金银花﹑黄芩,覆盆子、板蓝根等药物,制成外用水剂,每日4~6次,涂于患处,连用30 d,结果治愈27例,显效15例,治愈率、显效率分别为64.3%和35.7%。

3.4 肿瘤科疾病

亓贯和等[65]在覆盆子浆对原发性肝癌细胞影响的临床研究中,根据覆盆子对25例肝癌细胞的平均抑制率显示:在覆盆子浓度为0.08 g/L在培养72 h,作用最为明显,平均抑制率为61.7%。

薛均来[66]发现覆盆子具有显著的抗肿瘤活性,并推测其可以抑制基质金属蛋白酶的过度表达,经过对基质金属蛋白酶-13和基质金属蛋白酶-16的初步实验,得出结果覆盆子提取物对基质金属蛋白酶-13有明显抑制作用,且抑制作用与剂量呈明显的正比关系。

4 结语

覆盆子作为常用中药材,其化学成分、药理作用和临床应用均有大量文献报道。覆盆子的主要化学成分是黄酮类、香豆素类、酚酸类、多糖类、生物碱类和微量元素等,相关的药理作用多围绕这些化学成分为研究基础展开。但是,近年来对于覆盆子的临床研究基本集中在其补肾填精、助孕、养血调经等方面,而对其保肝明目、降糖降脂等功效的覆盆子相关方剂研究较少。

覆盆子野生资源丰富,国内大部分地区都有分布且多为野生状态,但分布不集中,自然状态下产量极低,且重开发轻保护,野生资源破坏严重,而且由于覆盆子品种和采收加工技术的双重原因,常常出现覆盆子鞣花酸含量不达标的问题,造成市场上覆盆子药材质量低、供应少的问题。掌叶覆盆子广阔的市场开发潜力,围绕覆盆子的产地规范化加工、产品研发等技术开展研究已迫在眉睫。

因此,围绕掌叶覆盆子化学成分进行了系统分析,结合生物效价分析效应特点(抗肿瘤、抗氧化、抗炎等)筛选活性部位/物质,并建立质量评价体系,发掘其利用潜力。开发医药保健食品、特色食品、中间体和产业过程废弃物的再利用。最终实现覆盆子的资源化利用与产业化开发,实现掌叶覆盆子资源的循环利用与绿色发展,探索产业转型升级,进一步助农增收,助力乡村振兴,带动区域经济发展。

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