临床药师参与1例使用度拉糖肽后引起胰腺炎的治疗过程。该患者为50岁男性，既往患2型糖尿病、高血压、脑梗死多年，因突发腹痛腹胀入院，结合实验室检查结果诊断为急性胰腺炎。临床药师分析患者既往疾病史以及用药史，认为患者发生胰腺炎很可能是度拉糖肽引起的不良反应。建议临床及时停药、禁食、给予奥曲肽治疗，患者脂肪酶逐渐降至正常值，腹痛、腹胀好转。临床药师结合患者的病情和用药情况，分析药物使用与药品不良反应之间的关系，及时调整用药方案，加强了对药源性疾病的认识。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）作为新一代降糖药，其降糖效果仅次于胰岛素，能模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用，具有降低血糖、减轻体重和心血管获益等多重临床优势[1-3]。

度拉糖肽是2019年6月16日在国内正式上市的GLP-1RA，临床用于成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者的血糖控制，因每周皮下注射1次，可大幅提高T2DM患者的用药依从性，从而改善血糖控制水平[4]。虽然度拉糖肽临床应用逐步增多，但由于上市时间较短，国内关于其不良反应的报道较少。本研究报道1例使用度拉糖肽后引起胰腺炎的病例并进行分析，以探讨该药使用的风险人群。本研究经医院伦理委员会审查通过（批件编号：BBYY2023060），并取得患者的知情同意。

1 病例资料

患者，男，50岁，2022年1月20日因“腹痛不适2天”来我院急诊就诊。患者1月18日开始出现腹痛不适，以左上腹部剑突下为甚，腹胀明显，未予特殊处理。1月20日中午突然出现左上腹疼痛加重，腹胀感明显，未予特殊处理。急查血脂肪酶34 U·L^-1，血淀粉酶66 U·L^-1；

腹部CT示：①右上肺胸膜下结节，随诊；②冠状动脉致密影；③食管上段管壁局部增厚，请结合临床；④脂肪肝；⑤肝内低密度灶，建议增强扫描。予山莨菪碱 20 mg，ivd，甲氧氯普胺10 mg，iv后未见好转，急诊拟“腹痛查因”收入院。患者既往有青霉素过敏史；脑梗死病史多年，目前遗留左侧肢体偏瘫、服用阿司匹林肠溶片0.1 g，po，qd ；糖尿病病史多年，予甘精胰岛素20 U，sc，qn，二甲双胍片0.5 g，po，tid；高血压病史多年，最高170/100 mmHg，厄贝沙坦氢氯噻嗪片150 mg，po，qd。无饮酒史。入院体检：T 38.1℃；实验室检查：WBC 11.97×10⁹·L^-1，NE 9.96×10⁹·L^-1（83.20%），L 11.40%；随机血糖7.3 mmol·L^-1，肌红蛋白83.20 ng·mL^-1；直接胆红素7.08 μmol·L^-1，丙氨酸氨基转移酶57 U·L^-1，谷氨酰氨基转肽酶89 U·L^-1；胆碱脂酶 20.46 U·L^-1；血脂肪酶37 U·L^-1，血淀粉酶67 U·L^-1。入院诊断：①腹痛；②脑梗死个人史；③高血压；④2型糖尿病。

入院后暂予禁食，以及泮托拉唑抑酸、左氧氟沙星（0.5 g，ivd， qd）联合克林霉素注射液

（0.6 g，ivd，q8h）抗感染、开塞露（2支，纳肛，st）促排便、乳酸钠林格注射液补液等对症支持治疗，同时监测血糖及血压。

1月22日，患者诉仍有左上腹腹痛腹胀不适，T 37.9℃，空腹血糖8.9 mmol·L^-1，血脂肪酶114 U·L^-1，血淀粉酶114 U·L^-1。胸部CT平扫+全腹部增强CT示：①右上肺胸膜下结节，随诊；②冠状动脉致密影；③食管上段管壁局部增厚，请结合临床；④脂肪肝；⑤肝脏低密度，考虑不均匀性脂肪肝；⑥前列腺钙化。肝胆胰脾彩超示：脂肪肝，右下腹未见明显增粗阑尾，动态观察，进一步检查。药物治疗方案调整为开塞露2支，纳肛，st×2次，复方氨基酸注射液500 mL，ivd，qd，奥曲肽0.2 mg，sc，q8h；停用克林霉素注射液，改为头孢替安1 g，ivd，q12h。1月23日，患者腹痛缓解，仍有腹胀，T 37.8℃，空腹血糖10.58 mmol·L^-1，血脂肪酶 193 U·L^-1，血淀粉酶 177 U·L^-1。腹部CT示：胰腺体积增大，边界不清，周边脂肪密度增高。补充诊断为急性胰腺炎。1月24日，血脂肪酶101 U·L^-1，血淀粉酶114 U·L^-1；三酰甘油1.56 mmol·L^-1，总胆固醇5.62 mmol·L^-1，高密度脂蛋白0.98 mmol·L^-1，低密度脂蛋白2.93 mmol·L^-1；尿淀粉酶528.00 U·L^-1。1月25日，患者诉有腹胀、无腹痛，空腹血糖9.0 mmol·L^-1，餐后血糖11.6 mmol·L^-1，药物治疗方案未予调整。因患者近期血糖控制不佳，临床药师追问病史，发现患者2周前外院使用度拉糖肽注射液（Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，批号：20210506，用法用量见表1），用药后患者食欲不佳，进食量明显减少，自测血糖波动较大。临床药师建议停用度拉糖肽，改为甘精胰岛素20 U，阿卡波糖片50 mg，po，tid，停禁食医嘱并监测血糖，医师采纳建议并执行。1月26日，患者空腹血糖7.7 mmol·L^-1，1月27日，空腹血糖6.4 mmol·L^-1，患者腹痛明显缓解，进食后无明显腹胀等不适，已排气排便。应患者及家属要求予以出院。出院后患者继续使用甘精胰岛素注射液、阿卡波糖片及二甲双胍片，1周后电话随访未有明显不适主诉，血糖控制佳。

患者院外及本次住院期间降糖药物使用情况见表1。

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  表格1 患者降糖药治疗方案

  Table 1.Patient's anti-diabetic medication regimen

  

2 讨论

2.1 患者胰腺炎与度拉糖肽的关联性

药源性胰腺炎（drug-induced pancreatitis, DIP）是药物本身或其代谢产物诱导产生的特殊类胰腺炎[5]，药物导致DIP潜伏期不同，早期诊断既应符合胰腺炎诊断标准，又要符合停用致病药物后症状改善的特点。患者1月21日因左上腹疼痛明显急诊入院，查血脂肪酶和血淀粉酶均正常，1月23日复查血脂肪酶193 U·L^-1，血淀粉酶177 U·L^-1，血脂肪酶升高超过3倍正常上限值，结合腹部CT检查结果，胰腺炎诊断明确[6]。

患者既往无胆囊炎及胰腺炎病史，入院前期未进食高脂饮食未饮酒，入院后三酰甘油、总胆固醇等检测值正常，故排除高脂因素引发的胰腺炎。患者既往患糖尿病多年，未发生过胰腺炎，故暂时排除自身疾病引发的胰腺炎。综合分析患者用药史，药品说明书不良反应项下均未提及胰腺炎，相关药物也无发生胰腺炎的文献报道。患者胰腺炎的发生与使用度拉糖肽有合理的时间关系，停用度拉糖肽，禁食给予奥曲肽治疗，脂肪酶逐渐降至正常值，腹痛腹胀好转。2019版度拉糖肽注射液说明书，药品不良反应项下急性胰腺炎的发生频率为“罕见”。依据我国药品不良反应因果关系评价判断标准[7]，患者发生胰腺炎很可能是度拉糖肽引起的。

2.2 度拉糖肽引发胰腺炎的机制

GLP-1作用于中枢神经系统，可促进人体饱腹感，将人体食欲降低；作用于胃抑制胃排空，实现对胃酸分泌的抑制；作用于胰腺促进胰岛素分泌，实现胰岛素原的合成，并促进β细胞增殖分化[8]。《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》[9]中提及GLP-1RA的使用不增加胰腺炎发生风险，但也提及使用GLP-1RA的部分患者曾发生急性胰腺炎。张佳斌[8]认为使用GLP-1RA治疗的患者胰腺炎发生率高。有报道[10]称GLP-1RA治疗与急性胰腺炎住院率增加相关。

度拉糖肽主要作用靶点是胰腺，通过作用于胰腺细胞上的GLP-1受体，促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌。同其他GLP-1RA一样，度拉糖肽可抑制分泌胃酸及胃泌素，抑制中枢降低食欲，增加患者饱腹感，延缓胃排空，减少患者饮食摄入，降低体重[11-12]。刘玉玲等[13]收集了美国食品药品管理局不良事件报告系统中2014年第三季度至2020年第三季度上报的度拉糖肽不良反应，不同胰腺炎不良反应上报近1 000例次，该研究认为，由于受样本量及观察时间的限制，早前相关研究未发现度拉糖肽与胰腺炎的相关性，也可能因为原有的胰腺功能损害被度拉糖肽加重以致发展成胰腺炎，上报的胰腺炎不良反应也不能排除将胰脂肪酶升高误诊为胰腺炎。

2.3 不良反应的处置

T2DM是胰腺炎发生的危险因素，采用GLP-1RA治疗的T2DM患者胰腺可发生内分泌部增生、外分泌部增生和不典型增生[14-16]，发生胰腺炎的风险较高。年龄≥45岁也是T2DM患者发生胰腺炎的风险因素[17]。Babajide等[18]报道1例患者使用度拉糖肽联合格列吡嗪后引发急性胰腺炎，该患者既往有T2DM和原发性高血压病史，有饮酒史和吸烟史，排除其他常见原因，考虑为两种药物联合使用诱发急性胰腺炎，该研究认为与非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰腺炎的发病率更高，因此对糖尿病患者进行包括药物治疗在内的胰腺炎危险因素咨询和监测是很重要的。

本例患者患T2DM多年，年龄50岁，使用度拉糖肽后发生胰腺炎的风险高。患者连续3周，每周1次使用度拉糖肽即发生急性胰腺炎，可能与机体敏感性增加有关。《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》[9]中建议出于安全性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物。患者停用度拉糖肽后，禁食给予奥曲肽治疗，脂肪酶逐渐降至正常值，腹痛腹胀好转。

本例DIP是临床药师在临床工作中发现的，提示临床药师在临床查房中加强药学问诊的重要性。度拉糖肽除降糖效果显著，有减轻体重、心血管获益方面的优势外，一周给药的方法提高了患者的依从性。度拉糖肽上市时间较短，不良反应国内报道较少，临床药师在查房工作中更应关注该类药物，一旦发现药源性疾病应立即采取处置措施，提高患者用药安全性。

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